آلزایمر از دستدادن مغز است
مولکولهای چای سبز که به عنوان EGCG شناخته میشوند، فیبرهای تاو که رشتههای طولانی و چند لایه اند را میشکند و این فیبرها باعث ایجاد گره و مرگ نورونها میشوند.
یک مولکول چای سبز به شیمیدانان UCLA کمک کرد تا مولکولهای دیگری را پیدا کنند که توانایی شکستن فیبرهای تاو را دارند.
پژوهشگران دانشگاه لس آنجلس کالیفرنیا(UCLA ) از مولکولی که در چای سبز بود برای پیدا کردن مولکولهای بیشتراستفاده کردند که ممکن است این مولکولها رشتههای پروتئینی مغز انسان را که به عنوان عامل آلزایمر و سایر اختلالات شناخته میشوند را تجزیه کنند. فیبرهای تاو که طویل و چند لایه هستند و با ایجاد گره به نورونها حمله میکنند، توسط مولکول چای سبز به نامEGCG شکسته میشوند. پژوهشگران UCLA در مقالهای که به تازگی در Nature Communications منتشرشدهاست، طریقهی شکستن لایه به لایهی فیبرهای تاو را توضیح دادهاند. همچنین آنها توضیح میدهند که چگونه ترکیبات دیگری را پیداکردهاند که عملکردی مشابه با EGCGها داشته و گزینهی بالقوه مناسبتری نسبت بهEGCG برای داروها هستند، زیراEGCGها در نفوذ به بافت مغز مشکل دارند. این کشف از طریق توسعهی داروهای شکننده فیبرهای تاو و سایر فیبرهای آمیلوئیدی امکانات جدیدی را برای درمان بیمارهای پارکینسون، آلزایمر و سایر بیماریهای مخرب نورونها و اعصاب به وجود آوردهاست.
هزاران لایهی J-شکل از مولکولهای تاو بههم پیوسته و فیبریلهای آمیلوئیدی را به نام tangles را میسازند که اولین بار یک قرن پیش در مغز یک بیمار مبتلا به دمانس توسط آلویس آلزایمر شناختهشد.این فیبرها با رشد و پخش در سراسر مغز باعث مرگ نورونها و آتروفی مغزی میشود. بسیاری از پژوهشگران معتقدند که حذف و تخریب فیبرهای تاو باعث کاهش سرعت پیشرفت دمانس میشود.
دیوید آیزنبرگ پروفسور شیمی وبیوشیمی UCLA که تحقیقات جدید را در آزمایشگاه هدایت میکند، میگوید:« اگر بتوانیم این فیبرها را بشکنیم میتوانیم مرگ سلولی نورونها را متوقف کنیم.»، «صنعت در انجام این کار شکست خورده است چرا که از آنتی بادیهای بزرگ استفاده میکند که به سختی از سدهای مغزی عبور میکنند. برای دو دهه است که پژوهشگران فهمیدهاند در چای سبز مولکولهایی به نام EGCG وجود دارند که فیبرهای آمیلوئیدی را میشکنند و اینجاست که کار ما از بقیه جدا میشود.»
EGCG به طور گستردهای مورد مطالعه قرار گرفته است اما تا به حال برای بیماری آلزایمر استفاده نشده است چرا که این مولکول بهترین عملکرد خود برای شکستن فیبرهای آمیلوئیدی را در آب دارند و ورود آنها به سلول و بافت مغزی بسیار دشوار است. همچنین EGCG به محض ورود به جریان خون به جز فیبرهای تاو به پروتئینهای دیگری نیز وصل میشود که باعث کاهش کارایی آنها میشود.
پژوهشگران برای بررسی مکانیسم شکستن فیبرهای تاو توسط مولکولهای EGCG ، رشتههای تاو را از مغز افرادی که به علت آلزایمر فوت کرده بودند، را جدا کرده و برای مدتهای مختلفی آنها را با EGCG کشت دادند. در عرض سه ساعت نیمی از فیبرها از بین رفته و مابقی رشتهها تخریب شده بودند. پس از ۲۴ساعت تمام فیبرها ناپدید شده بودند. فیبرها در مرحلهی میانی تخریب توسط flash frozen متوقف شده و تصاویر حاصل از این نمونههای فریز شده، نحوهی اثر EGCG برروی قطعه قطعه شدن فیبرها را نشان میدهد. هر یک از مولکولهای EGCG به یک لایه از فیبر وصل میشوند ولیکن تمایل زیادی برای پیوستن به یکدیگر دارند، آیزنبرگ میگوید:« همانطور که این مولکولها به سمت هم حرکت میکنند، باعث ازهم گسیختگی فیبرها میشوند.»
Kevin Murray که در آن زمان دانشجوی دکترای UCLA و در حال حاضر در بخش نورولوژی موسسهی براون میباشد، نقاط خاصی روی فیبرهای تاو به نام فاماکوفور پیدا کرد که مولکولهای EGCG به آنجا متصل میشوند. سپس شبیهسازی رایانهای بر روی مجموعهای از ۶۰۰۰۰ مولکول کوچک مغزی و عصبی با پتانسیل اتصال به نقاط مشابه EGCG را انجام داد. وی صدها مولکول با اندازه ۲۵اتم و حتی کوچکتر یافت که همگی میتوانستند به نحو بهتری به فارماکوفورهای فیبرهای تاو متصل شوند. آزمایشهایی که با مولکولهای برتر انتخاب شده توسط غربالگریهای محاسباتی، شش مورد ازهمگسیختگی فیبرها را شناسایی کرد.
Murry میگوید:« با استفاده از منابع بزرگ محاسباتی در UCLA میتوان مجموعهی وسیعی از داروها را قبل از آزمایش wet- lab بررسی کرد.»
برخی از این ترکیبات برتر، علیالخصوص CNS-11 و CNS-17، گسترش سلول به سلول فیبرها را متوقف میکند. نویسندگان میاندیشند که این ترکیبات جزو داروهایی هستند که میتوان برای درمان بیماری آلزایمر استفاده کرد.
آیزنبرگ میگوید:« دانستن ساختار پروتئینهای بیماریزا در سرطان و بسیاری از بیماریهای متابولیکی باعث کشف داروهای موثری شدهاست که باعث توقف عملکرد بیماریزایی آنها میشود.» «اما دانشمندان به تازگی با ساختار فیبرهای تاو آشنا شدهاند. ما اکنون مولکولهایی را پیدا کردهایم که این فیبرها را میشکنند. درنتیجه ما بیماریهای آلزایمر و اختلالات آمیلوئید را هم پایه با بیماریهای سرطانی قرار داده و از این ساختار برای یافتن داروها استفاده میکنیم.»
CNS-11 هنوز یک دارو نیست اما نویسندگان آن را به عنوان پیشگامان ویکی از سرنخها میشناسند.
آیزنبرگ میگوید:« با مطالعه تغییراتی که طی مطالعه رخ میدهد، میتوان از این سرنخ به داروهایی رسید که واقعا در این بیماریها موثرباشند.»
منابع
«کشف مبتنی برساختار مولکولهای کوچکی که فیبرهای تاو استخراج شده از بیماران آلزایمری را در شرایط آزمایشگاهی تخریب میکنند» نوشتهشده توسط Paul M. Seidler, Kevin A. Murray, David R. Boyer, Peng Ge, Michael R. Sawaya, Carolyn J. Hu, Xinyi Cheng, Romany Abskharon, Hope Pan, Michael A. DeTure, Christopher K. Williams, Dennis W. Dickson, Harry V. Vinters and David S. Eisenberg در ۱۶سپتامبر سال۲۰۲۲ منتشر شده در Nature Communications.
حامی مالی این مطالعه موسسهی سالمندی National Institutes of Health’s Institute و موسسه پزشکی Howard Hughes میباشد.