مهندسی معکوسِ بافت مغزی، حضور پروتئین‌های متصل به قند را در ارتباط با بیماری آلزایمر، نشان می‌دهد.

مفهوم کلی بیماری آلزایمر[1]

در تحقیقات موسسۀ جان هاپکینز، مولکول قندی خاصی کشف شده است که گمان می‌رود نقش اساسی در پیشرفت بیماری آلزایمر داشته باشد.

طی تحقیقاتی بر پایۀ روش مهندسی معکوس که بر بافت مغزی پنج بیمارِ جان باختۀ مبتلا به آلزایمر صورت گرفت، محققان پزشکی جان هاپکینز می‌گویند که مولکول قند ویژه‌ای کشف کرده‌اند که می‌تواند در پیشرفت بیماری آلزایمر نقش مهمی داشته باشد. دانشمندان معتقدند اگر یافته‌ها طی تحقیقات بیشتر تایید شوند، مولکول یادشده، به نام گلیکان[2]، می‌تواند به عنوان هدف جدید در تشخیص‌های زود هنگام، درمان‌ها، و شاید حتی جلوگیری از ابتلا به آلزایمر بکار رود.

در ایالات متحدۀ آمریکا، بیماری آلزایمر شایع‌ترین نوع از زوال عقل است که حدودا 5.8 میلیون آمریکایی را درگیر می‌کند. استیجِ پیشرفتۀ بیماری هنگامی اتفاق می‌افتد که سلول‌های عصبی مغز بخاطر ساخته شدن اشکال آسیب‌زای پروتئین‌هایی به‌نام آمیلوئید و تاو[3] می‌میرند.

پاکسازی اشکال بیماری‌زای پروتئین‌های آمیلوئید و تاو، وظیفۀ سلول‌های ایمنی مغزی به‌نام میکروگلیا[4] است. تحقیقات اخیر نشان داد که عموما بیماری آلزایمر، در صورت مواجه شدن این پاکسازی با اختلال، ایجاد می‌شود. در بسیاری از مردم این مشکل هنگام افزایش بیش از حد نوعی گیرنده در این سلول‌ها به نام CD33 اتفاق می‌افتد. رونالد شنار[5] ، پروفسور جان جیکب آبل[6]، استاد فارماکولوژی در دانشکده علوم پزشکی جان هاپکینز و مدیر آزمایشگاهِ هدایت کنندۀ این تحقیق می‌گوید: گیرنده‌ها به صورت خود به خودی فعال نیستند؛ چیزی باید به آن‌ها متصل شود تا میکروگلیا را از پاکسازی این پروتئین‌های سمی در مغز باز دارد.

مطالعات قبلیِ محققان نشان داد که این اتصال دهنده‌ها برای CD33، قندهای مخصوصی هستند. گلیکان‌ها به کمک پروتئین‌های تخصص‌یافته‌ای در اطراف سلول‌ها گردانده می‌شوند تا گیرندۀ مناسب خود را پیدا کنند. ترکیب گلیکان-پروتئین یک گلیکوپروتئین[7] نام دارد.

در تلاش برای کشف اینکه چه گلیکوپروتئین به خصوصی با CD33 جفت می‌شود، تیم تحقیقاتی شنار در مرکز تحقیقات آلزایمر جان جاپکینز، بافت مغزی پنج بیمار را که بر اثر آلزایمر، و همچنین پنج فرد دیگر که به دلایل دیگری فوت کرده بودند را استخراج کردند. از میان هزاران گلیکو پروتئینی که از بافت‌های مغزی جمع‌آوری شد، فقط یکی به CD33 متصل شد.

برای شناسایی این گلیکوپروتئین مجهول، محققان نیاز داشتند تا اول آن را از دیگر گلیکوپروتئین‌های مغزی جدا کنند. از آنجا که تنها موردی بود که خودش را به CD33 وصل کرده بود، دانشمندان از این ویژگی استفاده کردند تا آن‌را به دام انداخته و از بقیه جدا کنند.

گلیکان‌ها از واحد‌های قندی گوناگونی ساخته شده‌اند که فعل و انفعالات مولکول را تحت تاثیر قرار می‌دهند. این قندها می‌توانند با اجزای سازندۀ خود شناسایی شوند. محققان از ابزارهای شیمیایی استفاده کردند تا ساختار گلیکان را گام به گام بشکنند و خصوصیات و ترتیب واحدهای سازنده‌اش را شناسایی کنند. محققان بخش گلیکان این گلیکو پروتئین را به عنوان کراتان سولفاتِ سیالایله شده[8] شناسایی کردند.

سپس، دانشمندان بخش پروتئینی را با گرفتن “اثر انگشت” آن توسط طیف‌سنجی جرمی[9] شناسایی کردند. این روش، واحد‌های پروتئینی را شناسایی می‌کند. با مقایسۀ ساختار مولکولی پروتئین با پایگاه داده‌های ساختارهای پروتئینی شناخته شده، تیم تحقیق توانست به ماهیت بخش پروتئینی گلیکوپروتئین دست یابد که گیرندۀ تایروسین فسفات زتا (RPTP) بود.[10]

محققان ساختار ترکیب گلیکوپروتئینی را RPTP zeta S3L نامیدند.

این تیم قبلا ردپای همان گلیکان را در پروتئینی که پاسخ‌های حساسیتی را در مجاری تنفسی مشاهده کرده بودند که پاسخ‌های حساسیتی رطوبتی را در موش‌ها دچار اختلال می‌کرد.

آنابل گونزالز-گیل، دانشجوی فوق دکتری در آزمایشگاه شنار و اولین نویسنده در این تحقیق می‌گوید: ما مشکوک به این هستیم که ردپای گلیکان در RPTP زتا ممکن است نقش مشابهی را در غیر فعال کردن میکروگلیا توسط CD33 داشته باشد.

تحقیقات بیشتر نشان داد که بافت مغزی پنج نفری که بر اثر آلزایمر فوت کرده بودند به میزان دوبرابرRPTP zeta S3L  بیشتر از افرادی که آلزایمر نداشتند، را دارا بود.

این به این معناست که این گلیکوپروتئین در جریان این بیماری ممکن است با گیرنده‌های CD33 بیشتری در ارتباط باشد که توانایی مغز را برای ارتباط با پاکسازی پروتئین‌های سمی محدودتر می‌کند.

گلزانر-گیل معتقد است: شناسایی این گلیکو پروتئین منحصر به فرد، گامی به سوی شناسایی اهداف دارویی جدید و همچنین تشخیص زودهنگام بیماری آلزایمر است.

در آینده، محققان برای شناسایی بیشتر ساختار  RPTP zeta S3L مطالعاتی انجام خواهند داد تا توجیه کنند که گلیکان‌ها چگونه این توانایی منحصر به فرد را برای ارتباط برقرار کردن با CD33  به گلیکو پروتئین می‌دهند.  

[1] Alzheimers Dementia

[2] glycan گلیکان و همچنین پلی‌ساکارید اصطلاحاتی هستند که آیوپاک آن‌ها را برای «ترکیباتی که حاوی مقادیر زیادی از تک‌قندی‌ها بوده و با پیوندهای قندی به‌هم متصل اند» بکار می‌برد.

[3] amyloid and tau

[4] microglia یاخته‌هایی کوچک و غیرعصبی و میان‌بافتی با منشأ میان‌پوستی هستند که بخشی از ساختار حمایتی دستگاه عصبی مرکزی را تشکیل می‌دهد.

[5] Ronald Schnaar

[6] John Jacob Abel Professor

[7] Glycoprotein

[8] sialylated keratan sulfate

[9] mass spectroscopy

[10] receptor tyrosine phosphatase (RPTP) zeta