بیوتکنولوژی نوآورانه ایمن درمانی هدفمند برای از بین بردن سلول‌های سرطانی مقاوم به درمان را بهبود می‌بخشد.

سلول‌های سرطانی هدف

بیوتکنولوژی جدید ایمن درمانی هدفمند برای از بین بردن سلول‌های سرطانی مقاوم به درمان را ترکیب کرده است.

درمان‌های هدفمند به صورت خاص به پروتئین‌های عامل سرطان متصل شده و مانع فعالیت آنها می‌گردد ولی سلول های سرطانی می‌توانند به سرعت برای مقابله با آن به تکامل برسند. ایمن درمانی، داروی دسته دوم، سیستم ایمنی را برای حمله به سلول‌های سرطانی تحریک می‌کند. با این حال، این عوامل اغلب نمی توانند تغییرات مسبب بیماری داخل سلول‌های سرطانی را مشاهده کنند زیرا به شکل عادی در خارج ظاهر می‌شوند.

اکنون یک مطالعه جدید راهبردی را برای غلبه بر این محدودیت ها برپایه چندین دیدگاه ارائه کرده است. این تحقیق توسط محققین مرکز سرطان پرل موتار در NYU Langone Health انجام شده است.

ابتدا تیم تحقیق تشخیص داد که داروهای هدفمند خاص تحت عنوان «بازدارنده های کووالانت» اتصالات پایداری را با پروتئین های مرتبط با بیماری شکل داده و سلول های سرطان داخل بدن را هدف قرار می دهند. آنها همچنین می دانند زمانی که وارد سلول شدند، پروتئین ها به صورت طبیعی شکسته شده و به صورت قطعات کوچکی (پپتیدها) در سطوح سلول توسط ملکول‌های کمپلکس بافت سازگاری اصلی[1] مشاهده می شوند. زمانی که به MHC متصل می‌شوند، پپتیدها از سوی سیستم «نظارت» ایمنی بدن به عنوان یک عامل خارجی شناسایی شده اگر به اندازه کافی از پروتئین های طبیعی بدن متمایز و متفاوت نباشند.

سلول‌های سرطان ریه KRAS جهش یافته

سلول‌های سرطان ریه KRAS جهش یافته (بنفش) به صورت ژنتیکی مدل موش مهندسی شده سرطان ریه هستند. اعتبار: NCI/دانشگاه اوتا

اگرچه سلول‌های توموری معمولاً مسیرهایی را برای گریز از نظارت سیستم ایمنی می‌یابند ولی محققان استدلال کرده‌اند که هدف پپتید مرتبط با سرطان متصل به بازدارنده کووالانت می‌تواند به عنوان یک پرچم نمایش دهنده «MHC» عمل کرده و از سوی پروتئین‌های ایمنی که آنتی بادی خوانده می‌شوند قابل تشخیص می‌باشند. سپس تیم تحقیقاتی، آنتی بادی‌هایی را مهندسی کرده و آنها را به آنتی بادی دیگری متصل کرد. از لنفوسیت‌های T، «سلول‌های کشنده» سیستم ایمنی، برای شکل دادن آنتی بادی‌های «دارای فعالیت یا خاصیت دوگانه[2]» استفاده کرد که سلول‌های تومور را از بین می‌بردند.

نویسنده مسئول[3]، شوهی کویده، PhD، «حتی زمانی که تغییرات ژنتیکی یا سایر تغییرات درمان های هدفمند را ناکام می گذاشتند، آنها اغلب به پروتئین های هدف در سلول های سرطانی متصل شده و این اتصال برای برچسب زدن این سلول ها برای حمله ایمنی درمانی به کار گرفته شد». «به علاوه، سیستم ما به لحاظ مفهومی دارای پتانسیل افزایش راندمان داروی سرطان در زمان اتصال به هدف مرتبط با بیماری در جایی بود که این ترکیب از سوی MHC نمایش داده شد». کودی پروفسور دپارتمان بیوشیمی و فارماکولوژی ملکولی و عضو مرکز سرطان Perlmutter در NYU Langone بود.

اولین داروی مسدود کننده KRAS که sotorasib (لوماکراس) نام دارد از سوی FDA در 28 می 2021 به سرعت تأییدیه را دریافت کرد. تحت این تأییدیه، sotorasib می‌تواند برای درمان افراد مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک[4] به کار برده شود که در موقعیت‌های نزدیک (به لحاظ موضعی پیشرفته) یا نزدیک (متاستاز) در بدن گسترش یافته‌اند.

یک مطالعه جدید منتشر شده به صورت آنلاین در کنسر دیسکاوری (17 اکتبر)، ژورنال انجمن تحقیقات سرطان آمریکا، رویکرد محققین درباره داروهای هدفمند مصوبه FDA مانند sotorasib و osimertinib را مورد تست قرار داد. این داروها که اخیراً براساس مطالعه محققان مسئول NYU Langone تصویب شده است، sotorasib به شکل تغییر یافته پروتئین KRAS متصل می‌گردد که p.G12C نام دارد. بدین ترتیب بلوک سازنده گلیسین به اشتباه جایگزین سیستئین در این ساختار می‌گردد. این تغییر سبب می‌شود که پروتئین KRAS «در این حالت گرفتار شده» و سیگنالی را برای رشد غیرعادی پخش کند. Sotorasib به صورت مؤثری این سیگنال فعال شده را مسدود کرده ولی سلول‌های سرطانی به سرعت نسبت به این رویکرد مقاوم می‌شوند.

در آزمایشات صورت گرفته روی سلول های سرطانی جهش یافته KRAS که در یک دیش رشد داده شده بودند (محیط کشت سلولی)، آنتی بادی های HapImmune TM تشخیص داده شد که از سلول های T استفاده کرده بودند و این امر به از بین رفتن سلول های سرطان ریه مقاوم به درمان منجر شده بودند. بدین ترتیب sotorasib به هدف خود، KRAS p.G12C، متصل شده و توسط MHCها نمایش داده می‌شد. این تیم آنتی بادی های دارای فعالیت ها یا خاصیت های دوگانه را توسعه داده بود که به پپتید هدف با کمک osimertinib متصل می‌شد. این دارو شکل تغییر یافته گیرنده عامل رشد اپی تلیال مشاهده شده در سرطان های دیگر ریه را هدف قرار می‌دهد. به علاوه، الگو و نمونه‌ای است که هنگام اتصال به هدف، BTK، در ibrutinib مشاهده شده است.

نمایش مهار

این مطالعه براساس فرآیندی تکامل یافته است که پروتئین های داخل سلول های انسانی شکسته شده و به عنوان بخشی از چرخه زندگی عادی جایگزین می‌شوند. در راستای این تغییر یک سیستم نظارتی وجود دارد که قطعات پروتئین به سطح سلولی تحویل داده می‌شوند. سلول های T بر این کمپلکس‌های نمایش داده شده نظارت دارند و می توانند هنگامی که سلول پروتئین‌های ویروسی را نمایش می‌دهد به سرعت از این امر آگاه شوند. بدین ترتیب علامتی صادر می‌گردد که سلول توسط ویروس عفونی شده است. سلول‌های T می‌توانند از بین رفتن سلول‌های عفونی شده توسط ویروس را نیز هدایت کنند.

در 18 دسامبر سال 2020، FDA داروی osimertinib (TAGRISSO) را برای درمان کمکی[5] پس از  تومور در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک تصویب کرد. این بیماران دارای تومورهای 19 حذف اکسون گیرنده عامل رشد اپی درمال[6] (EGFR) یا موتاسیون 21 L858R اکسون بودند.

سیستم ایمنی می‌تواند در برخی از موارد سلول‌های دارای تغییرات سرطانی را در داخل به کمک پروتئین‌هایی تشخیص دهد که در سطوح آنها نمایش داده شده‌اند. با این حال، به دلیل اینکه پروتئین‌های سرطانی برخاسته از پروتئین‌های نرمال بوده و تفاوت‌های بین قطعات نرمال و سرطانی بسیار جزئی و اندک بود، سیستم در جداسازی آنها با مشکل مواجه است. حتی زمانی که بیماران دارای سلول‌های T بودند که این تفاوت های بسیار اندک را تشخیص می‌داد، تومورها به مکانیسم‌هایی پاسخ می‌دادند که برای «از پای درآوردن» سلول‌های ضد تومور طراحی شده بودند. در جستجوی مواجه با این مکانیسم‌ها، در میان پروتئین‌های نمایش داده شده از سوی MHC قطعاتی وجود داشتند که حامل داروهای مصرفی از سوی سلول‌ها بودند و بدین ترتیب توسط آنتی بادی‌ها هدف قرار می‌گرفتند.

مطالعه جاری دریافته است که پایگاه داده‌های تیم در برابر سلول‌های جهش یافته KRAS p.G12C با انواع MHC متفاوت که سوپرتایپ‌های آنتی ژن لوکوسیت انسانی[7] خوانده می‌شوند نیز بسیار مؤثر است. جفت شدگی مؤثر بین انواع MHC/HLA و آنتی بادی‌ها سبب می‌شود که آنها با سلول های معین T وارد واکنش شوند که این امر به صورت بالقوه تعداد بیمارانی را محدود می‌سازد که با این رویکرد درمان می‌شوند. مطالعه جدید نشان داده است که آنتی بادی های تیم چندین نوع MHC/HLA را تشخیص داده و در اصل می‌توانند 50 ـ 40 درصد از جمعیت بیمار ایالات متحده مبتلا به تومور KRAS p.G12C را درمان کنند.

نویسنده مسئول، بنجامین جی. نیل، MD، PhD، رئیس مرکز سرطان NYU Langone Health’s Perlmutter گفته است: «نتایج ما نشان می‌دهد آنتی بادی‌ها به ملکول‌های دارو تنها هنگامی متصل می‌شوند که توسط MHCها روی سلول‌ها نمایش داده شوند؛ بنابراین، در ترکیب با دارو قابل استفاده هستند. هنگامی که در ترکیب با چنین آنتی بادی‌هایی استفاده می‌شوند، دارو تنها نیاز دارد که سلول‌های سرطانی را نمایش دهد ولی به صورت کامل مانع آنها نشود. این امر احتمال استفاده از داروها در دزهای پایین‌تر را فراهم می‌سازد که به صورت بالقوه برای کاهش سمی بودن بازدارنده‌های کووالانت به کار برده می‌شوند».

تیم تحقیقات جهت مطالعه پایگاه داده های خود بر روی مدل حیوانات زنده و استفاده از جفت های بیشتر داروها و قطعات پروتئین مرتبط با بیماری برنامه ریزی کرده است.

منابع: «ایجاد نئوآنتی ژن‌های محدود شده ـ MHC با بازدارنده های کووالانتی که می‌توانند ایمنی درمانی را هدف قرار دهند»، نویسنده تاکامیتسو هاتوری، لورنزو ماسو، کیومی وای. آراکی، آکیکو کویده، جیمز هایمان، پادما آکاپدی، اینجین بانگ، بنجامین جی. نیل و شوهی کویده، 17 اکتبر 2022، کنسر دیسکاوری.

همراه با کویده و نیل، این مطالعه توسط اولین نویسندگان، تاکامیتسو هاتوری و لورنزو ماسو از مرکز سرطان Perlmutter، علاوه بر کیومی آراکی، آکیکو کویده، جیمز هایمان، پادما آکاپدی و اینجین بانگ هدایت شد. این کار از سوی انیستیتو ملی Health با گرانت R21 CA246457, R21 CA267362, R01 CA248896 علاوه بر گرانت P30CA016087 مرکز سرطان Perlmutter مورد پشتیبانی قرار گرفت.

هاتوری، ماسو، اس. کویده، ای. کویده و نیل به عنوان مخترعان پاتنت مرتبط با این مطالعه شناخته شدند. NYU وارد توافقنامه تحقیقات همراه با تحقیق و توسعه ATP جهت گسترش این نوآوری‌ها و شکل دادن یک شرکت استارت آپ شد. نیل و اس. کویده بنیانگذاران مشترک این مورد بوده و این تحقیق را تجاری سازی کردند. نیل دارای سهمی در Northern Biologics، LTD، Navire Pharma و Lighthouse Therapeutics بوده و همچنین دارای سهام در Arvinas Inc.، Recursion Pharma و گروه GLG بوده و بابت مشاوره مبلغی را دریافت می کند. او سرمایه تحقیقات را از Repare Therapeutics دریافت می کند. اس. کویده بنیانگذار Rvalia Bio بوده و دارای سهامی در این شرکت می‌باشد. وی سرمایه تحقیقاتی را از Puretech Health، Argenx BVBA و Black Diamond Therapeutics دریافت کرد. این روابط در تطابق با سیاست‌های NYU Langone مدیریت شدند.

[1] major histocompatibility complex (MHC)

[2] bi-specific

[3] co-corresponding author

[4] non-small cell lung cancer (NSCLC)

[5] adjuvant therapy

[6] epidermal growth factor receptor (EGFR)

[7] human leukocyte antigen (HLA)